Циластатин натрия
C16H25N2NaO5S 380,44
2-Гептеновая кислота, 7-[(2-амино-2-карбоксиэтил)тио]-2-[[(2,2-диметилциклопропил)карбонил]амино]-, мононатриевая соль, [R-[R*,S*-(Z)]]-.
Натрий (Z)-7-[[(R)-2-амино-2-карбоксиэтил]тио]-2-[(S)-2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо]-2-гептеноат [81129-83-1].
» Циластатин натрия содержит не менее 98,0 процентов и не более 101,5 процентов C16H25N2NaO5S в пересчете на безводную основу и не содержащую растворителей.
Упаковка и хранение- Храните в контейнерах для стерильных твердых веществ, как описано в разделе «Инъекции 1», и храните в холодном месте.
Маркировка- Если препарат предназначен для приготовления инъекционных лекарственных форм, на этикетке указывается, что он стерилен.
Справочные стандарты USP<11>-
USP Циластатин Аммониевая соль RS
USP Эндотоксин RS
Идентификация-
А: Время удерживания основного пика циластатина на хроматограмме тестируемого раствора, полученное в тесте на хроматографическую чистоту, соответствует времени удерживания на хроматограмме аналогичного препарата аммониевой соли циластатина USP RS.
Б: Подожгите небольшую его часть на платиновой проволоке в несветящемся пламени: пламя придаст интенсивный желтый цвет.
Удельное вращение<781S>: от +41,5 до +44,5, в пересчете на безводный растворитель и без растворителя.
Тестовый раствор: 10 мг на мл в смеси метанола и соляной кислоты (120:1).
Бактериальные эндотоксины<85>- Если на этикетке указано, что циластатин натрия стерилен, он содержит не более 0,17 единиц эндотоксина USP на мг циластатина.
Стерильность<71>- Если на этикетке указано, что циластатин натрия является стерильным, он соответствует требованиям при испытании в соответствии с указаниями по мембранной фильтрации при испытании на стерильность исследуемого продукта, при этом используется 6 г образца, растворенного в 200 мл жидкости А.
pH<791>: от 6,5 до 7,5, в растворе (1 из 100).
Вода, Метод I<921>: не более 2,0%.
Тяжелые металлы, Метод II<231>: 0,002%.
Предел растворителей-
Внутренний стандартный раствор - Перенесите 0,5 мл н-пропилового спирта в мерную колбу вместимостью 1000 мл, разбавьте водой до необходимого объема и перемешайте.
Стандартное решение- Перенесите 2,0 мл ацетона, 0,50 мл метанола и 0,50 мл мезитилоксида в мерную колбу вместимостью 1000 мл, разбавьте водой до нужного объема и перемешайте. Перенесите 2,0 мл этого раствора и 2,0 мл раствора внутреннего стандарта в мерную колбу емкостью 10 мл, разбавьте водой до нужного объема и перемешайте. Этот раствор содержит 316 мкг ацетона, 79 мкг метанола и 86 мкг мезитилоксида на мл.
Тестовое решение - Перенесите около 200 мг циластатина натрия, точно взвешенного, в мерную колбу емкостью 10 мл, добавьте 2,0 мл раствора внутреннего стандарта и около 5 мл воды и растворите встряхиванием. Разбавьте водой до объема и перемешайте.
Хроматографическая система (см. Хроматография<621>)-Газовый хроматограф оснащен пламенно-ионизационным детектором и капиллярной колонкой размером 0,53-мм × 30-м, внутренняя стенка которой покрыта пленкой жидкой фазы G16 толщиной 1,0-мкм. Температуру колонки поддерживают на уровне 50°С в течение 2,5 минут, затем повышают со скоростью 8°С в минуту до 70°С и поддерживают на уровне 70°С в течение 0,5 минуты; температура инжекционного порта поддерживается на уровне 160°С; температура детектора поддерживается на уровне 250°С; и гелий используется в качестве газа-носителя со скоростью потока около 9 мл в минуту. Хроматографируйте стандартный раствор и записывайте ответы пиков, как указано в процедуре: относительное время удерживания составляет около 0,26 для ацетона, 0,35 для метанола, 0,67 для н-пропилового спирта и 1,0 для мезитилоксида; и относительное стандартное отклонение для повторных введений, определенное по отношению площадей пиков каждого аналита к н-пропиловому спирту, составляет не более 5,0%.
Процедура - Отдельно введите в хроматограф равные объемы (около 1 мкл) стандартного раствора и тестируемого раствора, используя технику промывки растворителем (водой); записать хроматограммы; и измерьте площади пиков ацетона, метанола, н-пропилового спирта и мезитилоксида. Рассчитайте процентное содержание ацетона, метанола и мезитилоксида в взятой порции Циластатина натрия по формуле:
(К/Б)(РУ/РС)
где C — концентрация соответствующего аналита в стандартном растворе, мкг на мл; W — количество циластатина натрия, взятое для приготовления испытуемого раствора, в мг; RU и RS — отношения площадей пиков соответствующего аналита к н-пропиловому спирту, полученные из тестируемого раствора и стандартного раствора соответственно. Ацетона обнаружено не более 1,0%; обнаружено не более 0,5% метанола; и обнаружено не более 0,4% мезитилоксида.
Хроматографическая чистота-
Растворитель- Используйте воду.
Решение А - Приготовьте смесь разбавленной фосфорной кислоты (1:1000) и ацетонитрила (700:300), пропустите через фильтр с пористостью 0,5 мкм или меньше и дегазируйте.
Решение Б - Используйте разбавленную фосфорную кислоту (1 к 1000). Пропускают через фильтр с пористостью 0,5 мкм или меньше и дегазируют.
Подвижная фаза- Используйте переменные смеси растворов A и B, как указано для хроматографической системы. При необходимости внесите коррективы (см. «Пригодность системы» в разделе «Хроматография<621>»).
Тестовое решение - Приготовьте раствор циластатина натрия в растворителе с концентрацией около 1,6 мг на мл.
Хроматографическая система (см. Хроматография<621>)-Жидкостный хроматограф оснащен детектором 210-нм и колонкой размером 4,5-мм × 25-см, содержащей насадку L1. Колонку поддерживают при постоянной температуре около 50°С. Скорость потока составляет около 2 мл в минуту. Хроматограф программируют следующим образом.
Время
(минуты) Решение А
(%) Раствор Б
(%) Элюирование
0 15 85 уравновешивание
0-30 15®100 85®0 линейный градиент. Хроматографируйте испытуемый раствор и измеряйте пиковые отклики, как указано в процедуре: коэффициент емкости k¢ не менее 10; эффективность колонки, определенная по пику циластатина, составляет не менее 3000 теоретических тарелок; и хвостовой коэффициент не более 4,5.
Процедура- Отдельно вводят в хроматограф равные объемы (около 20 мкл) тестируемого раствора и растворителя, записывают хроматограммы и измеряют площади пиков. Рассчитайте хроматографическую чистоту, в процентах, взятой части циластатина натрия по формуле:
100RC / (RT RB RA)
где rC представляет собой площадь пика циластатина, полученного из тестируемого раствора; rT — сумма площадей всех пиков, полученных из испытуемого раствора; rB – сумма площадей всех пиков, полученных от Растворителя; и rA — отклик пика, если таковой имеется, неудерживаемых веществ, таких как ацетон, на фронте растворителя, полученного из испытуемого раствора: обнаружено не менее 98,5%. Рассчитайте процентное содержание каждой примеси в взятой порции Циластатина натрия по формуле:
100ри / (рТ рБ рА)
где ri — площадь пика каждой примеси на хроматограмме, полученной из испытуемого раствора, а остальные члены определены выше: обнаружено не более 0,5% любой отдельной примеси.
анализ- Перенесите примерно 300 мг циластатина натрия, точно взвешенного, в подходящий химический стакан, добавьте 30 мл метанола и растворите, перемешивая. Добавьте 5 мл воды и потенциометрически титруйте 0,1 N соляной кислотой до pH примерно 3. Затем титруйте 0,1 N гидроксидом натрия до появления трех точек перегиба. Рассчитайте разницу титров в мл между первой и третьей точками перегиба. Каждый мл 0,1 N гидроксида натрия эквивалентен 19,022 мг C16H25N2NaO5S.