Бетадекс сульфобутиловый эфир натрия
C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n 2163 при n = 6,5
сульфобутиловые эфиры бета-циклодекстрина, натриевые соли;
Бета-циклодекстрин сульфобутиловый эфир натрия [182410-00-0].
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Бетадекс-сульфобутиловый эфир натрия получают путем алкилирования бетадекса с использованием 1,4 - бутансульфона в основных условиях.
Средняя степень замещения бетадекса составляет НЛТ 6,2 и НМТ 6,9.
Он содержит не более 95,0% и не более 105,0% C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n (n = 6,2-6,9), в пересчете на безводный.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
• А. ИНФРАКРАСНОЕ ПОГЛОЩЕНИЕ<197K>
• B. Время удерживания основного пика раствора образца соответствует времени удерживания стандартного раствора, полученного в ходе анализа.
• C. Соответствует требованиям теста на среднюю степень замещения.
• D. ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ - ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, натрий <191>
АНАЛИЗА
• ПРОЦЕДУРА
Подвижная фаза: 0,1 М нитрата калия в смеси ацетонитрила и воды (1:4).
Стандартный раствор: 10 мг/мл USP Betadex Sulfobutyl Ether Sodium RS в подвижной фазе.
Раствор образца: 10 мг/мл бетадекс-сульфобутилового эфира натрия в подвижной фазе.
Хроматографическая система
(См. «Хроматография<621>, Пригодность системы».)
Режим: ЛК
Детектор: показатель преломления
Температура детектора: 35 ± 2°
Колонка: аналитическая колонка 7,8-мм × 30-см; упаковка L37. [ПРИМЕЧАНИЕ-По завершении серии анализов промойте колонку раствором ацетонитрила и воды (1:9).]
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Размер инъекции: 20 мкл
Пригодность системы.
Образец: стандартное решение
Требования пригодности
Относительное стандартное отклонение: не более 2,0%.
Анализ
Образцы: стандартный раствор и образец раствора.
Рассчитайте процентное содержание бетадекс-сульфобутилового эфира натрия [C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n] в взятой порции бетадекс-сульфобутилового эфира натрия:
Результат = (rU/rS) × (CS/CU) × 100
rU = пиковый отклик для сульфобутилового эфира бетадекса
натрий из раствора образца
rS = пиковый отклик для сульфобутилового эфира бетадекса
натрий из стандартного раствора
CS = концентрация сульфобутилового эфира бетадекса USP.
Натрий RS в стандартном растворе (мг/мл)
CU = концентрация бетадекс-сульфобутилового эфира натрия в растворе образца (мг/мл).
Критерии приемки: 95,0%~105,0% в пересчете на безводный раствор.
ПРИМЕСИ
• ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ, Метод II<231>: не более 5 частей на миллион.
• ПРЕДЕЛ БЕТА-ЦИКЛОДЕКСТРИНА (БЕТАДЕКС)
Раствор А: 25 мМ гидроксид натрия.
Раствор Б: 250 мМ гидроксида натрия и 1 М нитрата калия.
Подвижная фаза: см. Таблицу 1.
Таблица 1

Стандартный раствор: 2 мкг/мл бета-циклодекстрина USP RS.
Раствор образца: 2 мг/мл бетадекс-сульфобутилового эфира натрия.
Хроматографическая система
(См. Хроматография<621>, Пригодность системы и Ионная хроматография<1065>.)
Режим: ИК
Детектор: Импульсная амперометрия (амперометрическая ячейка с золотым рабочим электродом и серебряным электродом сравнения)
Столбец
Ограждение: 4,0-мм × 5-см анион-обменный; упаковка L61
Аналитический анализ: 4,0-мм × 25-см анион-обменный;
упаковка L61
Температура колонки: 50 ± 2°.
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Размер инъекции: 20 мкл
Форма сигнала для импульсного амперометрического детектора: см. Таблицу 2.
Таблица 2

Пригодность системы
Образец: стандартное решение
Требования пригодности
Относительное стандартное отклонение: не более 5,0%.
Анализ
Образцы: стандартный раствор и образец раствора.
Рассчитайте процентное содержание бета-циклодекстрина (бетадекса) в принятой порции бетадекс-сульфобутилового эфира натрия:
Результат = (rU/rS) × (CS/CU) × F × 100
rU = пиковый отклик для бета-циклодекстрина из раствора образца.
rS = пиковый отклик для бета-циклодекстрина из стандартного раствора.
CS = концентрация бета-циклодекстрина RS USP в стандартном растворе (мкг/мл).
CU = концентрация бетадекс-сульфобутилового эфира натрия в растворе образца (мг/мл).
F = коэффициент пересчета (10-3 мг/мкг)
Критерии приемки: не более 0,1%
• ПРЕДЕЛ 1,4 - БУТАН-СУЛТОНА
Раствор внутреннего стандарта: 0,25 мкг/мл диэтилсульфона.
Стандартный исходный раствор A: 0,5 мкг/мл 1,4-бутансульфона.
Стандартный исходный раствор B: 1,0 мкг/мл 1,4-бутансульфона.
Стандартный исходный раствор C: 2,0 мкг/мл 1,4-бутансульфона.
Исходный раствор образца: 250 мг/мл бетадекса сульфобутилового эфира натрия в растворе внутреннего стандарта.
Контрольный раствор и растворы образцов A, B, C и D:
Следуйте таблице 3, чтобы поместить необходимое количество раствора внутреннего стандарта, исходного раствора каждого стандарта, исходного раствора пробы, воды или метиленхлорида в каждую стеклянную пробирку с пробкой. [ПРИМЕЧАНИЕ-Подходит пробирка с завинчивающейся крышкой емкостью 10 мл.] Перемешивайте на вихревом миксере каждую пробирку в течение 30 с и оставьте по крайней мере на 5 мин или до полного разделения фаз. Экстрагируйте органическую фазу во флакон для ГХ и запечатайте. [ПРИМЕЧАНИЕ-С большой осторожностью соблюдайте минимально возможное количество водной фазы.] Добавленные количества 1,4-бутансульфона в растворы образцов A, B, C и D составляют 0,5, 1,0, 2,0 и 0 мкг соответственно.
Таблица 3

[ПРИМЕЧАНИЕ-Приготовьте непосредственно перед использованием.]
Хроматографическая система
(См. «Хроматография<621>, Пригодность системы».)
Режим: ГХ
Детектор: Пламенная ионизация
Колонка: капиллярная колонка из плавленого - кварца размером 0,32 мм × 25 м; Слой фазы G46 толщиной 0,5-мкм
Температура
Детектор: 270°
Инъекционный порт: 200°
Колонка: См. температурную программу в Таблице 4.
Таблица 4
Начальная температура (°) Изменение температуры (°/мин) Конечная температура (°) Время выдержки при конечной температуре (мин)
100 10 200 -
200 35 270 5
Газ-носитель: гелий, обычно при входном давлении 12 фунтов на квадратный дюйм.
Размер инъекции: 1,0 мкл
Тип инъекции: инъекция без разделения в течение 0,5 мин, затем дробная инъекция со скоростью 50 мл/мин. [ПРИМЕЧАНИЕ-Рекомендуется использовать соответствующий инжекторный вкладыш без деления.]
Пригодность системы
Образец: Образец раствора B
[ПРИМЕЧАНИЕ - Относительное время удерживания диэтилсульфона и 1,4 - бутансульфона составляет 0,7 и 1,0 соответственно.]
Требования пригодности
Относительное стандартное отклонение: не более 10,0%.
Анализ
Образцы: контрольный раствор, растворы образцов A, B, C и D.
Исправьте соотношение пиковых откликов 1,4-бутансульфона и диэтилсульфона в растворе образца A, B, C или D, вычитая соотношение пиковых откликов 1,4-бутансульфона и этилсульфона в контрольном растворе. Постройте график скорректированного отношения пикового отклика 1,4-бутансульфона к пиковому отклику диэтилсульфона в растворе образца A, B, C или D в зависимости от добавленного количества в мкг 1,4-бутансульфона. Экстраполируйте линию, соединяющую точки на графике, до тех пор, пока она не встретится с осью величин. Расстояние между этой точкой и пересечением осей представляет собой количество 1,4-бутансульфона, А, в мкг в порции исходного раствора образца объемом 4 мл. Рассчитайте содержание 1,4-бутансултона в взятой порции Бетадекса сульфобутилового эфира натрия:
Результат = A/(VExt × CU × F)
A = определено выше
VExt = объем исходного раствора образца, использованного на этапе экстракции, 4,0 мл.
CU = концентрация бетадекс-сульфобутилового эфира натрия в исходном растворе образца (мг/мл).
F = коэффициент пересчета (10-3 г/мг)
Критерии приемки: гидроксибутан-1-сульфоновая кислота или не более 0,5 ppm.
• ПРЕДЕЛ ХЛОРИДА НАТРИЯ, 4-ГИДРОКСИБУТАН-1-СУЛЬФОНОВАЯ КИСЛОТА И БИС(4-СУЛЬФОБУТИЛОВЫЙ) ЭФИР ДИНАТРИЯ.
Раствор А: 5 мМ гидроксид натрия, дегазировать в закрытом сосуде в течение 15 мин.
Раствор Б: 25 мМ гидроксид натрия, дегазировать в закрытом сосуде в течение 15 мин.
Подвижная фаза: см. Таблицу 5.
Таблица 5

Раствор для промывки колонки А: 50 мМ цитрат натрия.
Раствор для промывки колонки B: 150 мМ гидроксид натрия.
Стандартный раствор: приготовьте раствор с известными концентрациями 8 мкг/мл хлорида натрия USP RS, 4 мкг/мл 4-гидроксибутана-1-сульфоновой кислоты и 4 мкг/мл динатрия бис(4-сульфобутил)эфира.
Раствор образца: 4 мг/мл бетадекс-сульфобутилового эфира натрия.
Хроматографическая система
(См. Хроматография<621>, Пригодность системы и Ионная хроматография<1065>.)
Режим: ИК
Детектор: проводимость
Диапазон: 30 мкс
Ток: 100 мА
Колонка: [ПРИМЕЧАНИЕ - В конце каждого анализа очищайте колонку раствором для промывки колонки A со скоростью потока 1 мл/мин в течение 35 минут, затем используйте раствор для промывки колонки B с той же скоростью потока в течение 35 минут.]
Ограждение: 4,0-мм × 5,0-см анион-обменный; упаковка L61
Аналитический анализ: 4,0-мм × 25-см анион-обменный; упаковка L61
Температура колонки: 30°
Подавитель: Микромембранный автоподавитель анионов1 или подходящая система химического подавления.
Подавитель: Автоподавление
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Размер инъекции: 20 мкл
Пригодность системы
Образец: стандартное решение
[ПРИМЕЧАНИЕ-Относительное время хранения указано только для информации. Относительное время удерживания 4-гидроксибутана-1-сульфонат-иона, хлорид-иона и бис(сульфобутил)эфирного иона составляет 1,0, 1,4 и 8,6 соответственно.]
Требования пригодности
Разрешение: НЛТ 2.0
Относительное стандартное отклонение: не более 10,0%.
Анализ
Образцы: стандартный раствор и образец раствора.
Рассчитайте процентное содержание хлорида натрия, 4-гидроксибутана-1-сульфоновой кислоты или динатрия бис(сульфобутилового) эфира в взятой порции бетадекс-сульфобутилового эфира натрия:
Результат = (rU/rS) × (CS/CU) × F × 100
rU = пиковый отклик для хлорида натрия, 4-гидроксибутана-1-сульфоновой кислоты или динатриевого бис(сульфобутилового эфира) из раствора образца.
rS = пиковый отклик для хлорида натрия, 4-гидроксибутана-1-сульфоновой кислоты или динатриевого бис(сульфобутилового) эфира из стандартного раствора.
CS = концентрация хлорида натрия, 4-гидроксибутана-1-сульфоновой кислоты или динатриевого бис(сульфобутилового) эфира в стандартном растворе (мкг/мл).
CU = концентрация бетадекс-сульфобутилового эфира натрия в растворе образца (мг/мл).
F = коэффициент пересчета (10-3 0 100 0 мг/мкг)
Критерии приемки
Хлорид натрия: не более 0,2%
4-Гидроксибутан-1-сульфоновая кислота: не более 0,09%
Динатрий бис(сульфобутил)эфира: не более 0,05%.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ
ИСПЫТАНИЕ НА БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭНДОТОКСИНЫ<85>: Уровень бактериальных эндотоксинов таков, что могут быть выполнены требования соответствующей статьи о лекарственных формах, в которой используется бетадекс сульфобутиловый эфир натрия. Если на этикетке указано, что бетадекс сульфобутиловый эфир натрия должен быть подвергнут дальнейшей обработке во время приготовления инъекционных лекарственных форм, уровень бактериальных эндотоксинов таков, что требования соответствующей фармакопейной статьи о лекарственных формах, в которой используется бетадекс сульфобутиловый эфир натрия, могут быть выполнены.
• ТЕСТЫ ДЛЯ ПОДЧЕСТЫ МИКРОБОВ<61>и ИСПЫТАНИЯ НА СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МИКРООРГАНИЗМЫ<62>: Общее количество аэробных микроорганизмов не превышает 100 КОЕ/г, а общее количество плесневых и дрожжевых грибков не превышает 50 КОЕ/г. Соответствует требованиям теста на отсутствие Escherichia coli.
• ЯСНОСТЬ РЕШЕНИЯ
Образец раствора: 30% (мас./об.) раствор.
Анализ: Осмотрите раствор образца с помощью светового короба на белом и черном фоне и зафиксируйте наличие помутнения, флуоресценции, волокон, пятен или других посторонних веществ.
Критерии приемки: Раствор прозрачный и практически не содержит частиц посторонних веществ.
• СРЕДНЯЯ СТЕПЕНЬ ЗАМЕЩЕНИЯ
Запустите электролит: 30 мМ бензойной кислоты и доведите pH до уровня, подходящего для используемого прибора, путем добавления 100 мМ трис(гидроксиметил)аминометанового буфера.
[ПРИМЕЧАНИЕ - Из-за различий между капиллярами не указан единый универсальный pH электролита.
Вместо этого оптимальное значение pH, связанное с каждым отдельным капилляром, следует определять в соответствии с руководством к прибору.]
Стандартный раствор: 10 мг/мл USP Betadex Sulfobutyl Ether Sodium RS.
Раствор образца: 10 мг/мл бетадекс-сульфобутилового эфира натрия.
Процедура промывки капилляров: используйте отдельные флаконы с электролитом для промывки капилляров и анализа проб. Ежедневно перед каждым анализом выполняйте промывку перед анализом: промывайте капилляр 0,1 N гидроксидом натрия в течение 30 минут, водой в течение не более 2 часов и прогонным электролитом в течение не более 1 часа. Выполняйте прединъекционные промывки перед каждой инъекцией следующим образом. Промойте капилляр 0,1 N гидроксидом натрия в течение не более 1 минуты и электролитом Run в течение не более 3 минут. Если используется новый капилляр, помимо описанных выше регулярных промывок, новый капилляр необходимо промыть перед первым использованием. Промойте новый капилляр 1 М гидроксидом натрия в течение 1 часа, а затем прополоскайте его водой в течение 2 часов.
Электрофоретическая система
(См. Капиллярный электрофорез <1053>.)
Режим: Высокопроизводительный CE
Детектор: инверсный УФ 200 нм, полоса пропускания 20 нм. [ПРИМЕЧАНИЕ-В качестве альтернативы можно использовать длину волны обнаружения 205 нм с шириной полосы пропускания 10 нм.]
Колонка: Пики натрия I–X (% площади пика), колонка из плавленого кварца, 50-мкм × 50-см.
Температура колонки: 25°
Приложенное напряжение: линейное изменение от 0,00 до +30,00 кВ в течение 10 минут, затем при 30 кВ в течение еще 20 минут.
Размер инъекции: равные объемы при давлении 0,5 фунта на квадратный дюйм в течение 10 с.
Пригодность системы
Образец: стандартное решение
[ПРИМЕЧАНИЕ - См. в таблице 6 приблизительное относительное время миграции для пиков натрия бетадекс-сульфобутилового эфира I – X (пики натрия бетадекс-сульфобутилового эфира I, II, III, ..., X содержат молекулу бета-циклодекстрина с 1, 2, 3, ..., 10 сульфобутильными заместителями соответственно). Относительное время миграции предназначено только для информационных целей, чтобы помочь в идентификации пика.]
Таблица 6

Требования пригодности
Разрешение: не более 0,9, между пиком IX бетадекс-сульфобутилового эфира натрия и пиком X бетадекс-сульфобутилового эфира натрия.
Анализ
Пробы: пропустите электролит, воду, стандартный раствор и раствор пробы.
Введите стандартный раствор и раствор образца, применяя перепад давления 0,5 фунтов на квадратный дюйм, что эквивалентно 34 мбар, в течение 10 секунд, а затем впрыскивайте прогонный электролит при давлении 0,5 фунтов на квадратный дюйм в течение 2 секунд. [ПРИМЕЧАНИЕ - Инъекции под давлением следует производить с помощью флакона с водой или электролитом на выпускном конце капилляра.]
Запишите электрофореграммы и измерьте пиковые реакции для отдельных пиков натрия сульфобутилового эфира бетадекса (от I до X). Рассчитайте скорректированную площадь пика AI для каждого пика электрофорограммы:
Скорректированная площадь пика A = Площадь пика x Эффективная длина капилляра (см) / Время миграции
Нормализуйте скорректированные площади пиков, представляя каждую из них в процентах от общей скорректированной площади конверта замещения:
Номинальная площадь, NA: A / n∑i=1 Ai x 100
n = наивысший уровень замещения
Определим среднюю степень замещения:
Средняя степень замещения = n∑i=1 (Уровень замещения пика x NA) / 100
Критерии приемки: 6,2~6,9 для средней степени замещения.
Для каждого из пиков натрия бетадекс-сульфобутилового эфира I-X см. предельный диапазон (% площади пика) в Таблице 7.
Таблица 7

• PH<791>: 4,0-6,8, в 30%-ном (мас./об.) растворе в диоксиде углерода-свободной воде.
• ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВОДЫ, метод I<921>: не более 10,0%
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ
• УПАКОВКА И ХРАНЕНИЕ: Хранить в хорошо закрытых контейнерах при комнатной температуре. Берегите от влаги.
• МАРКИРОВКА: Маркируйте препарат, чтобы указать его использование при производстве инъекционных лекарственных форм.
• ССЫЛОЧНЫЕ СТАНДАРТЫ USP<11>
USP Бета-циклодекстрин RS
USP Бетадекс Сульфобутиловый эфир натрия RS
USP Эндотоксин RS
USP Хлорид натрия RS■1S (NF30)