С тех пор как Минвин сообщил о получении ДМФ-ДМА (N,N-диметилформамид диметилацеталь) в 1956 году, ДМФ-ДМА стал реагентом, часто используемым в органическом синтезе.
ДМФ-ДМА широко используется при построении пяти- или шестичленных гетероциклических колец в реакциях замыкания кольца. ДМФ-ДМА имеет мягкую реакцию и высокий выход, особенно для соединений с высоким сопротивлением.
Общая структура амидоацетальных соединений следующая:
Наиболее широко используются ДМФ-ДМА и ДМФ-ДЭА, амид-ацеталь легко гидролизуется, может подвергаться этерификации, амидинированию, реакциям алкилирования и циклизации.
Центральный атом углерода ДМФ-ДМА связан с тремя гетероатомами с большой электроотрицательностью, что придает ему сильную электрофильную активность. Под действием кислоты алкоксигруппа легко уходит и образуются положительные ионы с более сильной электрофильной активностью. Реакция ДМФ-ДМА в основном состоит из реакции метилирования и реакции образования.
«Один-углеродный синтез» ДМФ-ДМА
В реакции замыкания петли с участием ДМФ-ДМА только один атом углерода в продукте часто обеспечивается ДМФ-ДМА, поэтому ДМФ-ДМА можно рассматривать как синтез углерода.
Реакция этерификации ДМФ-ДМА
Этерификация ДМФ - ДМА позволяет различным карбоновым кислотам легко образовывать C1 - 20 алкиловые или ариловые эфиры, а побочные продукты можно легко отделить перегонкой.
Адипиновую кислоту и ДМФ-ДМА этерифицировали при 80 градусах в течение двух часов. Амид-ацеталь является идеальным выбором для этерификации некоторых карбоновых кислот со стерическими затруднениями или плохой стабильностью.
Реакция амидирования ДМФ-ДМА и защита первичных аминов
Амид-ацетали могут реагировать не только с первичными аминами, но и с амидами, карбаматами, сульфаниламидами с образованием углеводородных связей.
Такие как: 2,4-диметиланилин и ДМФ-ДМА при 80 градусах могут быстро удалить метанол с образованием диметамидиновых соединений.
DMF-DMA также может использоваться в качестве группы защиты первичного амина, группа защиты первичного амина (2 N-H, вся защита), вероятно, большинство людей думают о фталиле, пиррольном кольце, двойном Boc, двойном PMB и т. д., но защита первичного амина DMF-DMA в некоторых случаях также является очень полезной схемой защиты, для отключения защиты требуется только смесь TFA.
Аминозащита - 13 введение общей базы защиты, опыт выбора базы защиты, диапазон использования, условия внедрения, обмен сводной информацией об условиях удаления
ДМФ-ДМА реагирует с активными метильными и метиленовыми группами с образованием двойных связей углерод-углерод.
Фенилметилирование ДМФ-ДМА
Реакции гетероциклических соединений в ДМФ-ДМА
Амид-ацеталь как единый донор углерода может быть использован для синтеза различных комплексных соединений и биомиметических природных веществ. С помощью амид-ацеталей можно синтезировать: 1,2,4-триазол, 1,2, 4-триазолон, аминогетероциклические производные, пиримидин, пиримидин, индолы, пиридин, хинолин, тиазол, оксазолон, изооксазол, 1,2, 4-триазон, пиранон, пиразин, пиразин и другие ряды аммиачных гетероциклических производных. синтезированы кислородные, сернистые гетероциклические соединения.
В зависимости от типа химической реакции применение амидацеталя в синтезе гетероциклических соединений можно разделить на следующие три аспекта.
(1): амид-ацеталь и амин, амид, карбамат-липидная реакция, генерируют различные гетероциклические кольца.
Реакция амидоацеталя и амина с образованием промежуточного формамидина, а затем внутримолекулярная нуклеофильная кольцевая реакция с образованием различных гетероциклов или формамидина и гидразина, гидроксиламина, 1, 2, одного или двух алкилгалогенидов, содержащих две активные группы соединений плюс длинная углеродная цепь, а затем внутримолекулярного кольца.
Синтез гетероциклических соединений по реакции амид-ацеталей и амидов, например синтез производных 1,2,4-монотриазола. Сначала ацеталь реагирует с амидом с образованием N,N'-тритрадил, а затем образует кольца с фенилгидразином с образованием производных l,2,4-монотриазола.
Амид-ацетали реагируют с карбаминовой кислотой или ацетатом с образованием хлорсодержащих гетероциклических колец. Диактивное промежуточное соединение, образующееся при реакции ацеталя амида с аминоэтиловым эфиром: n.n-диметил-n'алкил-карбоксиметилформамидин, который реагирует с гидразином или замещенным гидразином. Например, уравнение получения 1,2,4-триазинона-6 показано ниже. Если прореагировать с нитро-формиатом, получится 1,2,4-триазолон-5.
Механизм реакции образования 1,2,4-триазолона-5
Состав 1.2.4 - триазолидин-5 состоит из двух этапов. Во-первых, этилкарбамат и ацетали диформальдегида ДМФ образуют промежуточный продукт Nn-диметил-n-этокси-формамидин. Во-вторых, аминогруппа фенилгидразина деатакует углерод формамидина, который теряет -N (CH3). Затем аммиак на бензольном кольце рядом с фенилгидразином атакует углерод углеродной группы, образуя анион кислорода, а неподеленная пара электронов кислорода опускается, теряет этоксигруппу и образует 1,2,4-триазолон-5.
(II) Получение гетероциклических соединений реакцией амидацеталя и амида
Это наиболее известный метод синтеза примесей за последние десятилетия. Действие амидацеталя эквивалентно реактиву Гриньяра, но условия реакции амидацеталя просты и мягки.
Амид-ацеталь имеет две активные группы, высокую реакционную способность и активный метил, метиленовая реакция с образованием промежуточных амидиновых соединений может быть дальнейшей реакцией, замыканием кольца, а также реагентом Гриньяра и реакцией метилена, только удлиняя углеродную цепь, не может быть дальнейшей реакцией. Например, синтез производных фуранохрона.
(3): амид-ацеталь и гидроксил, реакция сульфгидрильного соединения с образованием кислорода, серосодержащие гетероциклические соединения.
Вышеупомянутый синтез фурогутанона является хорошим примером образования ацеталей производных енамина и гидроксильной группы путем разделения эндолатерального полюса, что приводит к образованию оксисодержащего гетерамина. Другой пример: катехол и ДМФ -- ДМА образует кислородсодержащие кольца в присутствии дихлорметана.
Реакция ДМФ -- ДМА и о-меркаптоанилин могут образовывать серосодержащее гетероциклическое кольцо, формула реакции следующая:
Тематическое исследование реакции замыкания кольца DMF-DMA и личная реакция
(1) Синтез индола Бачо - Леймгрубера
Получение различных производных виндола из о-нитротолуола.
Механизм реакции
Прежде всего, из диметилацеталя диметилформамида отрицательные ионы метоксигруппы уходят с образованием более реакционноспособного промежуточного продукта. Он подвергается атаке карбоанионов, образующихся при депротонировании о-нитротолуола метилового водорода, и теряет метанол с образованием вышеупомянутого ениламина. Продукт этого этапа, енамин, напоминает алкен с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями, присоединенными с обеих сторон (олефин «тяни-толкай» сильно полярен и часто темно-красный из-за большого диапазона сопряжения в молекуле. На втором этапе реакции нитрогруппа восстанавливается до аминогруппы с последующей циклизацией и отщеплением с получением конечного продукта.
(2) Составные изображения производных пиридина.
(3) Синтез производных пиразола