КАНДЕСАРТАН ЦИЛЕКСЕТИЛ
Кандесартан цилексетили
C33H34N6O6 г-н 611
[145040-37-5]
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(1RS)-1-[[(Циклогексилокси)карбонил]окси]этил
2-этокси-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат.
Содержание: от 99,0 % до 101,0 % (безводное вещество).
ПРОИЗВОДСТВО
Поскольку N-нитрозамины классифицируются как вероятные канцерогены для человека, их присутствия в кандесартане цилексетиле следует избегать или ограничивать, насколько это возможно. По этой причине ожидается, что производители кандесартана цилексетила для применения у человека проведут оценку риска образования и загрязнения N-нитрозамина в ходе производственного процесса; Если эта оценка выявит потенциальный риск, следует изменить производственный процесс, чтобы свести к минимуму загрязнение, и внедрить стратегию контроля для обнаружения и контроля примесей N-нитрозамина в кандесартана цилексетиле. Общая глава 2.5.42. N-Нитрозамины в активных веществах могут помочь производителям.
ПЕРСОНАЖИ
Внешний вид: белый или почти белый порошок.
Растворимость: практически не растворим в воде, легко растворим в метиленхлориде и мало растворим в безводном этаноле.
Это демонстрирует полиморфизм (5.9).
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
Инфракрасная абсорбционная спектрофотометрия (2.2.24).
Сравнение: кандесартан цилексетил CRS.
Если в полученных спектрах наблюдаются различия, растворяют исследуемое вещество и вещество сравнения отдельно в безводном этаноле Р, выпаривают досуха и записывают новые спектры по остаткам.
ИСПЫТАНИЯ
Родственные вещества. Жидкостная хроматография (2.2.29). Готовьте растворы непосредственно перед применением.
Смесь растворителей: вода Р, ацетонитрил Р (40:60 по объему).
Тестовое решение. 20 мг исследуемого вещества растворяют в 50,0 мл смеси растворителей.
Эталонный раствор (а). Разбавьте 1,0 мл тестируемого раствора до 100,0 мл смесью растворителей. Разбавьте 1,0 мл этого раствора до 10,0 мл смесью растворителей.
Эталонный раствор (б). Растворите 5 мг кандесартана цилексетила для проверки пригодности системы CRS (содержащего примеси A, B и F) в смеси растворителей и разбавьте смесью растворителей до 10 мл.
Эталонный раствор (c). Растворите 2,5 мг кандесартана цилексетила для идентификации пика CRS (содержащего примеси G и H) в смеси растворителей и разбавьте смесью растворителей до 5 мл.
Колонка:
- размер: l = 0,15 м, Ø = 3,9 мм;
- неподвижная фаза: силикагель октадецилсилила с концевыми группами для
хроматография R (4 мкм).
Подвижная фаза:
- подвижная фаза А: ледяная уксусная кислота Р, вода для
хроматография Р, ацетонитрил Р (1:43:57 В/В/В);
- подвижная фаза Б: ледяная уксусная кислота Р, вода для
хроматография Р, ацетонитрил Р (1:10:90 В/В/В);
Время (мин) Подвижная фаза A (объемный процент) Подвижная фаза B (объемный процент)
0 – 3 100 0
3 – 33 100 → 0 0 → 100
33 – 40 0 100
Скорость потока: 0,8 мл/мин.
Детектирование: спектрофотометр при 254 нм.
Инъекция: 10 мкл.
Идентификация примесей: используйте хроматограмму, поставляемую с кандесартаном цилексетилом, для проверки пригодности системы CRS и хроматограмму, полученную с эталонным раствором (b), для идентификации пиков, обусловленных примесями A, B и F; используйте хроматограмму, поставляемую с кандесартаном цилексетилом, для идентификации пиков CRS и хроматограмму, полученную с эталонным раствором (c), для идентификации пиков, обусловленных примесями G и H.
Относительная ретенция по отношению к кандесартану цилексетилу
(время удерживания = около 11 мин): примесь G = около 0,2;
примесь А = около 0,4; примесь Б = около 0,5;
примесь F = около 2,0; примесь H = около 3,5.
Пригодность системы: эталонный раствор (b):
- разрешение: минимум 4,0 между пиками из-за примесей A и B.
Ограничения:
- поправочные коэффициенты: для расчета содержания умножьте площади пиков следующих примесей на соответствующий поправочный коэффициент: примеси A и G = 0,7;
примесь H = 1,6;
- примесь B: не более чем в 3 раза превышающая площадь основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а) (0,3 %);
- примеси F, G: для каждой примеси не более чем в два раза превышает площадь основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а) (0,2 %);
- примеси А, Н: для каждой примеси, не более чем в 1,5 раз превышающей площадь основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а) (0,15 %);
- неуказанные примеси: для каждой примеси - не более площади основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а) (0,10 процента);
- итого: не более чем в 6 раз больше площади основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а) (0,6 %);
- Предел игнорирования: 0,5 кратной площади основного пика на хроматограмме, полученной с использованием эталонного раствора (а) (0,05 %).
Вода (2.5.32): максимум 0,3 %, определяемая по 60,0 мг.
Сульфатная зола (2.4.14): максимум 0,1%, определяемая в 1,0 г.
АНАЛИЗА
0,500 г растворяют в 60 мл ледяной уксусной кислоты Р. Немедленно титруют 0,1 М хлорной кислотой, определяя конечную точку потенциометрически (2.2.20) в 1-й точке перегиба.
1 мл 0,1 М хлорной кислоты эквивалентен 61,1 мг C33H34N6O6.
ПРИМЕСИ
Указанные примеси: A, B, F, G, H.
Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в достаточном количестве, могут быть обнаружены с помощью одного или другого теста, указанного в фармакопейной статье. Они ограничены общим критерием приемлемости для других/неуказанных примесей и/или общей фармакопейной статьей «Вещества для фармацевтического применения» (2034). Поэтому нет необходимости идентифицировать эти примеси для демонстрации соответствия. См. также 5.10. Контроль примесей в веществах для фармацевтического применения): C, D, E, I.
A. этил-2-этокси-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат,
B. (1RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил 2-оксо-3-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат,
C. (1RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил 3-[[2'-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат,
D. (1RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил 3-[[2'-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-4-карбоксилат,
E. (1RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил 2-этокси-1-[[2'-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат,
F. (1RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил 2-этокси-1-[[2'-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат,
G. 2-этокси-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота (кандесартан),
H. (1RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил 2-этокси-1-[[2'-[1-(трифенилметил)-1H-тетразол-5-ил]бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат
(Н-тритилкандесартан),
I. метил 2-этокси-1-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат.

Контактное лицо: доктор Элвин Хуанг

Мобильный телефон/Wechat/WhatsApp: +86-1502674640

Электронная почта: alvin@ruifuchem.com