Телмисартан CAS 144701-48-4 Европейская Фармакопея 11.0

C33H30N4O2
г-н 514,6
[144701-48-4]
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
4'-[[4-Метил-6-(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил]метил][1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.
Содержание: от 99,0 % до 101,0 % (сухое вещество).
ПЕРСОНАЖИ
Внешний вид: белый или слегка желтоватый кристаллический порошок.
Растворимость: практически не растворим в воде, мало растворим в метаноле, умеренно растворим в метиленхлориде. Растворяется в растворе гидроксида натрия Р концентрацией 40 г/л.
Это демонстрирует полиморфизм (5.9).
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
Инфракрасная абсорбционная спектрофотометрия (2.2.24).
Сравнение: телмисартан CRS.
Если в спектрах, полученных в твердом состоянии, наблюдаются различия, растворяют исследуемое вещество и вещество сравнения отдельно в горячем безводном этаноле Р, выпаривают досуха и записывают новые спектры по остаткам.
ИСПЫТАНИЯ
Внешний вид раствора. Раствор окрашен не более интенсивно, чем эталонный раствор Y4 (2.2.2, Метод II).
0,5 г растворяют в растворе гидроксида натрия Р концентрацией 40 г/л и доводят до 10 мл тем же растворителем.
Родственные вещества. Жидкостная хроматография (2.2.29).
Тестовое решение. К 25 мг исследуемого вещества добавляют около 5 мл метанола Р и 100 мкл 40 г/л раствора натрия гидроксида Р. Растворяют ультразвуком и доводят до 50,0 мл метанолом Р.
Эталонный раствор (а). 1,0 мл испытуемого раствора разбавляют до 10,0 мл метанолом Р. 1,0 мл этого раствора разбавляют до 100,0 мл метанолом Р.
Эталонный раствор (б). Содержимое флакона с телмисартаном для проверки пригодности системы CRS (содержащее примеси A, B, C, E и F) растворяют в 2 мл метанола Р.
Эталонный раствор (c). К 5 мг телмисартана для идентификации пика CRS (содержащего примесь D) добавляют около 5 мл метанола Р и 100 мкл 40 г/л раствора натрия гидроксида Р. Растворяют ультразвуком и доводят до 10 мл метанолом Р.
Колонка:
– размер: l = 0,125 м, Ø = 4,0 мм;
– неподвижная фаза: концевой-кепированный октадецилсилилсиликагель для хроматографии R (5 мкм) с размером пор 10 нм;
– температура: 40 °С.
Подвижная фаза:
– подвижная фаза А: 2,0 г калия дигидрофосфата Р и 3,8 г моногидрата пентансульфоната натрия Р1 растворяют в 900 мл воды для хроматографии Р, доводят pH до 3,0 разбавленной фосфорной кислотой Р и доводят до
1000 мл с водой для хроматографии Р;
– подвижная фаза Б: метанол Р1, ацетонитрил для хроматографии Р (20:80 по объему);
Время (мин) Подвижная фаза A (объемный процент) Подвижная фаза B (объемный процент)
0 – 3 70 30
3 – 28 70 → 20 30 → 80
Скорость потока: 1 мл/мин.
Детектирование: спектрофотометр при 230 нм.
Инъекция: 10 мкл.
Идентификация примесей: используйте хроматограмму, поставляемую с телмисартаном, для проверки пригодности системы CRS и хроматограмму, полученную с эталонным раствором (b), для идентификации пиков, обусловленных примесями A, B, C, E и F;
используйте хроматограмму, поставляемую с телмисартаном, для идентификации пика CRS и хроматограмму, полученную с эталонным раствором (c), для идентификации пика, обусловленного примесью D.
Относительная ретенция по отношению к телмисартану
(время удерживания = около 15 мин): примесь А = около 0,2;
примесь Е = около 0,6; примесь F = около 0,7;
примесь Б = около 0,9; примесь С = около 1,5;
примесь D = около 1,6.
Пригодность системы: эталонный раствор (b):
- хроматограмма, полученная с использованием эталонного раствора (b), аналогична хроматограмме, поставляемой с телмисартаном, для определения пригодности системы CRS;
– разрешение: минимум 3,0 между пиками из-за примеси B и телмисартана.
Ограничения:
– примеси C, D: для каждой примеси не более чем в два раза превышает площадь основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а) (0,2 %);
– примеси А, Б: для каждой примеси не более чем в 1,5 раза площадь основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а) (0,15 %);
– неуказанные примеси: для каждой примеси не более площади основного пика на хроматограмме, полученной с раствором сравнения (а) (0,10 процента);
- итого: не более чем в 10 раз больше площади основного пика на хроматограмме, полученной с помощью раствора сравнения (а) (1,0 %);
– предел игнорирования: 0,5 кратной площади основного пика на хроматограмме, полученной с использованием эталонного раствора (а) (0,05 %).
Потери при сушке (2.2.32): максимум 0,5 %, определяются на 1000 г путем сушки в печи при температуре 105 ℃.
Сульфатная зола (2.4.14): максимум 0,1%, определяемая в 1,0 г.
АНАЛИЗА
0,190 г растворяют в 5 мл кислоты муравьиной безводной Р. Добавляют 75 мл ангидрида уксусного Р. Титруют 0,1 М хлорной кислотой, определяя конечную точку потенциометрически (2.2.20).
1 мл 0,1 М хлорной кислоты эквивалентен 25,73 мг C33H30N4O2.
ПРИМЕСИ
Указанные примеси: A, B, C, D.
Другие обнаруживаемые примеси (следующие вещества, если они присутствуют в достаточном количестве, могут быть обнаружены с помощью одного или другого теста, указанного в фармакопейной статье. Они ограничены общим критерием приемлемости для других/неуказанных примесей и/или общей фармакопейной статьей «Вещества для фармацевтического применения» (2034). Поэтому нет необходимости идентифицировать эти примеси для демонстрации соответствия. См. также 5.10. Контроль примесей в веществах для фармацевтического применения): E, F, G, H, I, J.
А. 4-метил-6-(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1H-бензимидазол,
B. 4'-[[7-метил-5-(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил]метил][1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота,
C. трет-бутил 4'-[[4-метил-6-(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил]метил][1,1'-бифенил]-2-карбоксилат,
D. неизвестная структура,
E. 1-[(2'-карбокси[1,1'-бифенил]-4-ил)метил]-4-метил-2-пропил-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота,
F. 4'-[[4-метил-6-(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил]метил][1,1'-бифенил]-2-карбоксамид,
G. 4'-[[4-метил-6-(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)-2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил]метил][1,1'-бифенил]-2-карбонитрил,
H. трет-бутил 4'-(бромметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат,
I. метил 4'-[(1,7'-диметил-2'-пропил-1H,3'H-[2,5'-бибензимидазол]-3'-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоксилат,
J. 4'-[(5-хлор-1,7'-диметил-2'-пропил-1H,3'H-[2,5'-бибензимидазол]-3'-ил)метил][1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота.